Повышение безопасности и эффективности генной терапии

Вирусные векторы, используемые для генной терапии, претерпевают спонтанные изменения в процессе производства, что влияет на их структуру и функцию, как выяснили исследователи из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете в исследовании, опубликованном в журнале Molecular Therapy . По мере того как подходы к генной терапии становятся все более распространенными для лечения заболеваний, управление согласованностью молекулярного состава вирусных частиц, доставляющих гены, становится ключевой задачей при производстве в более крупных масштабах. Команда также описывает способы сделать вирусные векторы более эффективными и безопасными для пациентов.

«Это исследование определило, как вирусный вектор может терять активность во время сбора и очистки в производственном процессе», — сказал старший автор Джеймс Уилсон, доктор медицинских наук , профессор медицины. «Это открытие привело нас к открытию новых способов предотвращения этого, чтобы обеспечить более безопасное и эффективное лечение генной терапией».

Аденоассоциированный вирус (AAV), распространенный вектор доставки для генной терапии, состоит из 60 взаимосвязанных белков, которые образуют оболочку, называемую капсидом, вокруг доставляемого гена. Белки капсида работают вместе, чтобы присоединиться к клетке и проникнуть в нее, прежде чем переместить свой груз на место в ядре клетки. Любое изменение этих белков может повлиять на способность вектора осуществлять доставку в нужную клетку и экспрессировать корректирующий белок в этом сложном процессе.

До этого исследования считалось, что очищенные внешние белки AAV в образцах, подготовленных для доклинических исследований, идентичны. Однако команда Пенна обнаружила, что AAV на самом деле разные.

«Отсутствует исторический прецедент, касающийся физических характеристик самого капсида AAV во время процесса утверждения лекарства», — сказала первый автор Эйприл Р. Джайлс , доктор философии, которая недавно защитила докторскую диссертацию в лаборатории Уилсона. «Поэтому мы стремились определить биохимические свойства этого большого макромолекулярного комплекса, используя методы, традиционно используемые для характеристики других биологических продуктов, чтобы лучше понять эти инструменты доставки генов».

В настоящее время команда разрабатывает белки капсида, которые не мутируют спонтанно. Фактически, они обнаружили, что новый процесс, который стабилизирует чувствительные участки капсида, также улучшает их функциональность. «Это было захватывающе, так как мы знали, что если мы сможем каким-то образом сохранить раннее состояние, мы сможем в конечном итоге произвести AAV, которые требуют половины дозы для достижения той же экспрессии гена», — сказал соавтор Джош Симс, доктор философии , старший научный сотрудник в Программа генной терапии Пенна. «Это может не только вдвое снизить стоимость лечения, но и потенциально снизить побочные эффекты».

Планируются будущие исследования на животных моделях, чтобы подтвердить, насколько хорошо частицы AAV, которые созданы для сопротивления спонтанным мутациям, доставляют нормальные гены к клеткам-мишеням и насколько хорошо они экспрессируют этот ген.

Уилсон подчеркивает, что неожиданные мутации AAV в целом являются потенциальной проблемой контроля качества для увеличения производства векторов для генной терапии. «Наше открытие этих функционально важных модификаций усиливает важность улучшенных аналитических тестов для характеристики продуктов AAV», — сказал он.

0 0 голос
Рейтинг статьи
Подписаться
Уведомить о
0 комментариев
Межтекстовые Отзывы
Посмотреть все комментарии