Под руководством CRISPR, пренатальное редактирование генов доказывает свою эффективность в лечении врожденных заболеваний до рождения

Ученые впервые выполнили пренатальное редактирование генов, чтобы предотвратить летальное нарушение обмена веществ у лабораторных животных, что дает возможность лечить врожденные заболевания человека до рождения. Опубликованное сегодня в журнале Nature Medicine , исследование Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете и Детской больницы Филадельфии (CHOP) предлагает доказательную концепцию пренатального использования сложного, малотоксичного инструмента, который эффективно редактирует построение ДНК. блокирует болезнетворные гены.

Используя инструменты редактирования генов CRISPR-Cas9 и base editor 3 (BE3), команда снизила уровень холестерина у здоровых мышей, получавших внутриутробное лечение, путем воздействия на ген, который регулирует эти уровни. Они также использовали пренатальное редактирование генов для улучшения функции печени и предотвращения неонатальной смерти в подгруппе мышей, которые были сконструированы с мутацией, вызывающей смертельное заболевание печени наследственной тирозинемией 1 типа (HT1).

HT1 у людей обычно появляется в младенчестве, и он часто поддается лечению лекарством под названием нитисинон и строгой диетой. Однако, когда лечение не помогает, пациенты подвергаются риску печеночной недостаточности или рака печени. Пренатальное лечение может открыть путь к профилактике заболеваний HT1 и, возможно, других врожденных заболеваний.

«Наша конечная цель — преобразовать подход, использованный в этих исследованиях, подтверждающих правильность концепции, для лечения тяжелых заболеваний, диагностированных на ранних сроках беременности», — сказал со-руководитель исследования Уильям Х. Перанто, доктор медицинских наук, педиатрический хирург и фетальный хирург в Центре плода CHOP. Диагностика и лечение. «Мы надеемся расширить эту стратегию для пренатального вмешательства при врожденных заболеваниях, которые в настоящее время не имеют эффективного лечения для большинства пациентов и приводят к смерти или тяжелым осложнениям у младенцев».

«Мы использовали базовое редактирование, чтобы отключить эффекты вызывающей заболевание генетической мутации», — сказал со-руководитель исследования Киран Мусунуру, доктор медицинских наук, доцент кафедры сердечно-сосудистой медицины в Пенсильвании. «Мы также планируем использовать ту же технику редактирования базы не только для нарушения эффектов мутации, но и для непосредственного исправления мутации». Мусунуру является экспертом в технологии редактирования генов и ранее показал, что ее можно использовать для снижения уровня холестерина и жира в крови , что может привести к разработке «вакцинации» для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний.

В этом исследовании ученые использовали базовый редактор 3 (BE3), который берет сгруппированные регулярно вкрапленные короткие палиндромные повторы (CRISPR), объединяет их с модифицированным CRISPR-связанным белком 9, чтобы сформировать частично активную версию инструмента CRISPR-Cas 9. и использует его как самонаводящееся устройство для переноса фермента в высокоспецифичное генетическое место в клетках печени эмбриональных мышей. Фермент химически модифицировал целевую генетическую последовательность, заменяя один тип основания ДНК другим. BE3 потенциально более безопасен, чем CRISPR-Cas9, потому что он не полностью разрезает молекулу ДНК и делает ее уязвимой для непредвиденных ошибок, когда разрез восстанавливается, как это было замечено с помощью инструмента CRISPR-Cas9.

После рождения мыши в исследовании несли стабильное количество отредактированных клеток печени в течение до трех месяцев после пренатального лечения без каких-либо доказательств нежелательного, нецелевого редактирования на других участках ДНК. В подгруппе мышей, биоинженерных для модели HT1, BE3 улучшил функцию печени и сохранил выживаемость. Мыши, получавшие BE3, также были более здоровыми, чем мыши, получавшие нититинон, текущее лечение первой линии для пациентов с HT1.

0 0 голос
Рейтинг статьи
Подписаться
Уведомить о
0 комментариев
Межтекстовые Отзывы
Посмотреть все комментарии