Молекулярные особенности белка позволяют понять, как образуются камни в почках

Камни в почках-твердое тело, гальки , как гриты , что формы , когда слишком много определенных минералы , таких как кальций в моче, могут ударить мужчина, женщина и более, ребенок, а также наличие и боль камни огорчают более чем на 12 процентов от население мира. Исследователи из Медицинской школы Перельмана при университете используют технологию криоэлектронной микроскопии (крио-ЭМ), получившую Нобелевскую премию 2017 года, для получения изображения с высоким разрешением белка ионного канала, называемого TRPV5, который удаляет кальций из мочи. из Пенсильвании , Медицинская школа Университета Рутгерса и Университет Темпл нашли новые сведения о том, как образуются камни в почках.

Благодаря новой информации, полученной из молекулярной структуры TRPV5, исследователи теперь смогут использовать биоинформатику для обнаружения соединений, которые взаимодействуют с TRPV5, для лечения и предотвращения камней в почках в группах риска. Команда опубликовала свои выводы в Nature Communications .

Под руководством Веры Моисеенковой-Белл, доктора философии , доцента кафедры системной фармакологии и трансляционной терапии, команда сделала снимок белка ионного канала TRPV5 как в открытом, так и в закрытом состоянии. Во внешних мембранах всех клеток есть каналы, через которые проходят мелкие ионы, такие как натрий, калий или кальций. Это двустороннее движение помогает во многих функциях, например, в запуске иммунного ответа, коммуникации между клетками мозга и фильтрации через почки.

Почти 99 процентов кальция реабсорбируется почечными канальцами, а TRPV5 вырабатывается только в клетках, выстилающих канальцы, в которых поддерживается уровень кальция в моче. Большинство камней в почках содержат кальций, и слишком большое количество кальция в моче предрасполагает людей к образованию этих болезненных отложений.

Cryo-EM использует электронный луч, чтобы сделать тысячи снимков отдельных замороженных белковых молекул. Затем алгоритмы объединяют несколько изображений, чтобы улучшить общую картину молекулярной структуры. Используя эти изображения, Моисеенкова-Белл, которая также является директором Центра криоэлектронной микроскопии им. Бекмана Пенна, и ее команда раскрыли структуру TRPV5, чтобы ответить на вопросы о физиологической роли белка в заболевании.

«Мы впервые смогли увидеть, как этот белок открывается за счет активации мембранных липидов», — сказала соавтор исследования Тейлор Хьюз , аспирант лаборатории Моисеенковой-Белл. «Многие белки регулируются аналогичным образом, поэтому наша структура закладывает основу для понимания этого процесса в других условиях».

Постдокторант и соавтор исследования Рут Пумрой, доктор философии , добавляет, что команда также обнаружила структуру закрытого канала в присутствии белка под названием кальмодулин, который непосредственно закупоривает поры канала, не вызывая движения пор. «Это выявило уникальный механизм ингибирования TRPV5, который может быть полезен для поиска новых партнеров по связыванию и открытия лекарств», — сказал Пумрой.

Соавтор Рутгерса Тибор Рохач и соавтор Айсенур Язичи, аспирант в его лаборатории, подтвердили предсказания того, как работает канал, изменив отдельные аминокислоты в структуре TRPV5, чтобы увидеть, будет ли поток кальция через измененный канал отличаться. Когда аминокислоты, контактирующие с липидом в структуре TPRV5, были изменены, TRPV5 не позволял кальцию поступать в клетку. Когда в канале была изменена другая аминокислота TPRV5, ингибирующий эффект кальмодулина исчез. Сотрудники Temple использовали сложные компьютерные программы для дальнейшей проверки результатов.

0 0 голос
Рейтинг статьи
Подписаться
Уведомить о
0 комментариев
Межтекстовые Отзывы
Посмотреть все комментарии