Лекарства от малярии показали себя перспективными в лечении рака, и теперь исследователи знают, почему

Противомалярийные препараты, известные как хлорохины, десятилетиями использовались для лечения рака, но до сих пор никто точно не знал, на что нацелены хлорохины, когда они атакуют опухоль. Теперь исследователи из Онкологического центра Абрамсона Пенсильванского университета говорят, что они определили эту цель — фермент под названием PPT1 — открывающий новый путь к потенциальному лечению рака. Команда также использовала редактирование гена CRISPR / Cas9 для удаления PPT1 из раковых клеток в лаборатории и обнаружила, что его устранение замедляет рост опухоли. Они подробно рассказали о мощном хлорохине, разработанном в Пенсильвании, известном как DC661, который может использовать преимущества этого нового пути лечения. Их результаты опубликованы сегодня в « Открытии рака» .

«Открытие этой цели имеет решающее значение, потому что хлорохины в настоящее время проходят клинические испытания по всему миру, в том числе здесь, в Пенсильвании, и это знание коренным образом меняет наш взгляд на эти испытания», — сказал соавтор исследования Рави К. Амаравади, доктор медицинских наук , доцент кафедры гематологии-онкологии медицинского факультета Перельмана Пенсильванского университета . Джеффри Д. Винклер , профессор химии в школе искусств и наук Университета Пенсильвании, был вторым соавтором.

PPT1 — это фермент, который контролирует как механическую мишень рапамицина (mTOR), главный регулятор роста раковых клеток, так и процесс, называемый аутофагией, встроенный механизм устойчивости, который позволяет клеткам выжить при атаке путем разрушения. ненужные детали и переработка их, чтобы остаться в живых. В предыдущем исследовании исследователи из Пенсильвании показали, что эти два процесса работают рука об руку, поскольку аутофагия обеспечивает питательные вещества, которые позволяют mTOR направлять рост, в то время как mTOR отключает аутофагию, когда питательные вещества не нужны. Основываясь на своей предыдущей работе, исследователи использовали CRISPR / Cas9 для нокаута PPT1 из раковых клеток, чтобы увидеть, имеет ли его удаление тот же эффект, что и хлорохин.

«Отредактированные клетки выглядят так, как будто они были обработаны лекарством, и они растут значительно медленнее, чем неотредактированные клетки», — сказал Амаравади. «Мы также собрали данные из существующих баз данных и обнаружили, что PPT1 сильно выражен при большинстве видов рака, а также связан с плохими результатами».

Исследователи дополнительно подтвердили эту концепцию, воздействуя на клетки меланомы с помощью DC661, который специфически нацелен на PPT1 и вызывает гибель клеток во многих клеточных линиях, протестированных как in vitro, так и in vivo. Это димерная форма противомалярийного препарата хинакрин, то есть в нем две молекулы хинакрина, связанные вместе специальным линкером.

«Наши предыдущие исследования химии этих соединений имеют решающее значение для специфического воздействия на PPT1, и мы использовали эти знания для создания сильнодействующей формы лекарства, которое, как мы теперь показали, более эффективно замедляет рост раковых клеток у мышей, чем мономерные хлорохины в настоящее время проходят клинические испытания », — сказал Винклер.

Со-ведущими авторами были Вито В. Ребекка, доктор философии , научный сотрудник лаборатории Амаравади на момент исследования, и Майкл К. Никастри, доктор философии , который был аспирантом в лаборатории Винклера во время работы.

Амаравади сказал, что если сложить все вместе, это покажет невероятные перспективы.

«Теперь у нас есть конкретная молекулярная мишень при раке, а также эффективный способ ее достижения», — сказал Амаравади. «Это не только обеспечивает новый контекст для текущих клинических испытаний с участием гидроксихлорохина, но также, с дальнейшим развитием этих соединений для получения клинических лекарств-кандидатов, он открывает дверь для непосредственного тестирования наших соединений или их оптимизированных производных по сравнению с текущими хлорохинами. посмотрим, что более эффективно ».

0 0 голос
Рейтинг статьи
Подписаться
Уведомить о
0 комментариев
Межтекстовые Отзывы
Посмотреть все комментарии