Использование генетики жировых клеток человека для прогнозирования ответа на лекарства от диабета

препараты, называемые тиазолидиндионами (TZD), обращают инсулинорезистентность у пациентов с диабетом 2 типа, воздействуя на активность рецепторного белка. Однако ряд побочных эффектов, включая увеличение веса, отек и высокий уровень холестерина, ограничивают их использование в клинике.

В новом исследовании, опубликованном в Cell Stem Cell , группа исследователей во главе с Митчеллом Лазаром, доктором медицины, директором Института диабета, ожирения и метаболизма в Медицинской школе Перельмана при Университете Пенсильвании , продемонстрировала — использование жировые клетки, полученные из стволовых клеток человека — эти индивидуальные генетические вариации могут использоваться для прогнозирования того, будет ли розиглитазон TZD вызывать нежелательный побочный эффект повышения уровня холестерина у определенных людей.

«Ожирение достигло масштабов глобальной эпидемии и является основным фактором риска диабета 2 типа, поэтому любые шаги, которые мы можем предпринять для понимания того, как пациенты реагируют на лечение, имеют решающее значение», — сказал Лазар. «Мы обнаружили, что генетические вариации влияют на то, как PPARγ [рецепторный белок] взаимодействует с геномной ДНК в жировых клетках. Это определяет реакцию человека на антидиабетические препараты и имеет прямое значение для разработки персонализированных методов лечения диабета ».

PPAR g необходим для созревания жировых клеток и является мишенью для TZD, единственного класса лекарств, которые обращают вспять резистентность к инсулину, связанную с диабетом 2 типа.

Изучая геном жировых клеток, полученных от пациентов, проходящих лечение в Penn Medicine, команда Лазара обнаружила генетическую вариацию, которая предсказывала, будет ли розиглитазон увеличивать экспрессию гена под названием ABCA1 , который регулирует уровень холестерина. Вариация не проявляется в кодирующей белок области гена ABCA1 , но обнаруживается в областях, которые кодируют молекулы, регулирующие уровень экспрессии ABCA1 . Команда продемонстрировала причинную связь между генетической изменчивостью и повышенной экспрессией ABCA1 , отредактировав вариант из неактивной формы в активную с помощью CRISPR / Cas9.

Способность активного варианта предсказать, приведет ли лечение розиглитазоном к повышению холестерина, была подтверждена при изучении 84 пациентов, получавших препарат в Шанхае. Хотя общие эффекты TZD явно регулируются многими генами, исследование Пенна показало, что индивидуальные генетические вариации могут предсказать влияние лекарств на экспрессию генов и метаболическую физиологию.

« Понимание механизма, лежащего в основе дифференциальной реакции на TZD, может помочь в создании персонализированных и точных подходов к лечению диабета 2 типа», — сказал Лазар. « Врачи могут проверить эту генетическую изменчивость и отказаться от лечения розиглитазоном пациентов с диабетом, чьи гены предсказывают, что препарат будет иметь больше шансов повысить уровень холестерина в сыворотке ».

Эти принципы могут быть применены не только к TZD, но и в более широком смысле к другим классам лекарств, которые действуют в некодирующих областях генома, включая те, которые нацелены на рецепторы стероидных гормонов. Мы надеемся, что сумеем предсказать, какие пациенты будут иметь положительный или отрицательный ответ на лекарства для индивидуальной лекарственной терапии.

0 0 голос
Рейтинг статьи
Подписаться
Уведомить о
0 комментариев
Межтекстовые Отзывы
Посмотреть все комментарии