Генетические варианты открывают новые цели для лечения хронической болезни почек

Почки выполняют более чем двойную или даже тройную функцию по сравнению с другими органами: они извлекают шлаки, уравновешивают жидкости организма, формируют мочу, регулируют кровяное давление и выделяют гормоны. Учитывая эту сложность, когда что-то идет не так, может возникнуть хаос, вызывающий набор симптомов, называемых хроническим заболеванием почек (ХБП), который включает накопление токсинов, усталость и высокое кровяное давление.

Изучая, как генетические вариации влияют на экспрессию генов в фильтрующих клетках почек, исследователи обнаружили новые пути, объясняющие развитие ХБП, и могут помочь в лечении, согласно исследованию, проведенному Каталин Суштак, доктором медицины , профессором кафедры почек. -Электролиты, гипертония и генетика в Медицинской школе Перельмана Пенсильванского университета. Суштак и команда сообщают о своих открытиях в журнале Nature Medicine на этой неделе.

Ранее в этом году лаборатория Суштака создала атлас почек, который включал новое молекулярное определение всех типов клеток почек. Они пришли к выводу, что каждый отдельный тип имеет уникальную, неизбыточную функцию и что конкретная дисфункция связана со специфическими симптомами у людей с ХБП. Исходя из этого, команда начала свой путь к пониманию того, как болезнь почек развивается на уровне отдельной клетки.

«Это исследование — первое, в котором рассматриваются конкретные типы клеток и то, как их генетические вариации могут приводить к развитию болезни», — сказал Суштак.

ХБП, состояние, при котором почки не могут выводить шлаки, поражает 700 миллионов человек во всем мире. По данным Национального института диабета, болезней пищеварительной системы и почек, общая распространенность ХБП в Америке составляет около 14 процентов населения.

Команда создала базу данных, показывающую, как генетические вариации влияют на экспрессию информационной РНК в клетках почек. Объединив информацию из анализа геномных ассоциаций, связанных с ХБП (GWAS), с более конкретными подходами, исследователи идентифицировали гены и клетки, связанные с ХБП. GWAS собирает набор вариаций в порядке строительных блоков ДНК для определенных генов у разных людей, чтобы увидеть, связан ли какой-либо вариант с заболеванием или признаком.

«В прошлом многие усилия GWAS идентифицировали варианты последовательностей для CKD, но биологическая основа этих вариантов была плохо изучена», — сказал Susztak. «Нам нужно делать больше со всей информацией, которая хранится в базах данных GWAS, чтобы идентифицировать гены, клетки и молекулярные пути, ответственные за ХБП».

Команда обнаружила, что гены-кандидаты, которые, как считается, вызывают ХБП — всего 27 — были более интенсивно экспрессированы в проксимальных канальцах почек, как было проанализировано с помощью секвенирования одноклеточной РНК. Канальцы являются частью тонких фильтров почек, через которые питательные вещества реабсорбируются с мочой. Из этого списка из 27 генов они первоначально сосредоточились на одном гене, адапторном белке DAB2 в пути TGF-β, и обнаружили, что он связан со многими другими генами, имеющими центральное значение для правильной функции почек.

Дальнейшие эксперименты с использованием двух типов моделей мышей с ХЗП подтвердили, что снижение экспрессии DAB2 в канальцах защищает мышей от ХЗП. Снижая экспрессию гена DAB2, цитокиновый путь TGF-β не индуцировал фиброз в результате неправильной реакции заживления ран.

По словам Суштака, для распространения этих знаний в клиническую практику требуется еще несколько шагов: «Мы только начинаем выяснять, какие молекулы сбились с пути, вызывая болезнь, чтобы разработать лекарства, противодействующие сверхактивным молекулам, которые вызывают повреждение здоровых тканей».

Chengxiang Qiu и Shizheng Huang в лаборатории Susztak в сотрудничестве с Christopher D. Brown, все из Пенсильвании, являются соавторами. Это исследование проводится при поддержке Национального института здоровья (R01 DK087635, DK076077, DP3108220), Boehringer Ingelheim, Eli Lilly Co. и JDRF.

0 0 голос
Рейтинг статьи
Подписаться
Уведомить о
0 комментариев
Межтекстовые Отзывы
Посмотреть все комментарии