Фактически связаны два способа сопротивления раку лечению: один активирует другой

Лекарства, нацеленные на BRAF и MEK при раке, показали себя многообещающими при лечении подмножества меланомы, несущей мутацию в BRAF.гена, но обычно возникает лекарственная устойчивость, сводящая на нет пользу от этих препаратов и ограничивающая выживаемость пациентов. Исследования показали, что у опухолей есть два общих способа противостоять этому подходу. До сих пор эти механизмы устойчивости считались отдельными, но новое исследование онкологического центра Абрамсона при Пенсильванском университете впервые показало, что они действительно связаны недавно идентифицированным процессом, называемым транслокацией ER, где первый механизм приводит к цепной реакции, активирующей второй. Кроме того, поскольку уже существуют лекарства, которые могут блокировать некоторые этапы транслокации ER, это открытие потенциально открывает двери для новых подходов к преодолению устойчивости к лечению. Сегодня исследователи опубликовали свои выводы в « Открытии рака» .

Мутации BRAF происходят в генетическом пути, известном как MAPK, и, как известно, они вызывают рост опухоли при меланоме. Эта мутация обычно нацелена на комбинацию ингибиторов BRAF, а также препаратов, называемых ингибиторами MEK. Они блокируют ERK, который является важным белком в пути MAPK. Комбинация привела к более высокому уровню ответа при меланоме, но устойчивость является обычным явлением. Первый распространенный механизм устойчивости заключается в том, что ERK находит способ реактивировать себя, обходя предполагаемое воздействие ингибитора. Второй распространенный механизм устойчивости называется аутофагией — процесс, при котором раковые клетки перерабатывают свои собственные части, чтобы выжить.

«В этом исследовании мы не только определили, как реактивируется ERK, но и выяснили, что именно эта реактивация на самом деле увеличивает аутофагию», — сказал старший автор исследования Рави К. Амаравади, доктор медицины , доцент кафедры гематологии-онкологии в Медицинской школе Перельмана Пенсильвании. и со-руководитель программы лечения рака в онкологическом центре Абрамсона.

Исследователи обнаружили, что, когда клетки меланомы подвергаются воздействию ингибиторов BRAF и MEK, белки пути MAPK, включая ERK, перемещаются из части клетки, называемой цитоплазмой, в другую, называемую эндосплазматическим ретикулумом (ER). Исследователи назвали это движение «транслокацией ER», и они обнаружили, что оно необходимо для реактивации ERK, которая затем увеличивает аутофагию. Таким образом, эта работа связывает два наиболее распространенных механизма устойчивости к этим методам лечения, реактивацию ERK и аутофагию, в один единый путь, контролируемый транслокацией ER.

«Насколько нам известно, это первый раз, когда кто-либо показал, что транслокация ER белков MAPK является регулируемым процессом, который приводит к лекарственной устойчивости, что является важным концептуальным достижением в этой области», — сказала ведущий автор исследования Рани Оджа, доктор философии. , постдокторант в лаборатории Амаравади.

Исследователи отмечают, что, поскольку уже существуют таргетные методы лечения для подавления отдельных элементов этого регулируемого процесса, который контролирует транслокацию ER, возможно, удастся разработать комбинированную терапию, способную блокировать как реактивацию ERK, так и аутофагию, что принесет пользу большему числу пациентов.

Константинос Куменис, доктор философии , профессор онкологических исследований Ричарда Х. Чемберлена и заместитель директора отдела исследований перевода онкологического центра Абрамсона и его лаборатория внесли значительный вклад в эту работу.

0 0 голос
Рейтинг статьи
Подписаться
Уведомить о
0 комментариев
Межтекстовые Отзывы
Посмотреть все комментарии