Анализ показывает, что геномные эффекты нового лечения рака проходят клинические испытания

поворот в молекулярном механизме действия нового лекарства от рака может помочь лучше определить лучшие методы лечения для пациентов с множеством видов рака. Открытие описано в книге Molecular Cell в исследовании, проведенном Эриком Дж. Брауном, доктором философии , доцентом кафедры биологии рака в Медицинской школе Перельмана при Университете Пенсильвании .

Используя мышиные и человеческие клетки, команда Брауна, в том числе соавторы Нишита Шастри и Ю-Чен Цай, определила более 500 участков в ДНК, для которых требуется фермент под названием киназа контрольной точки ATR, чтобы не разрушаться при репликации. Эти сайты характеризуются участками повторяющихся строительных блоков ДНК, которые препятствуют нормальной репликации ДНК. Вредное воздействие этих «геномных выбоин» уменьшается, когда киназа ATR начинает работать как виртуальный «амортизатор», сглаживая неровности репликации. Важно отметить, что ингибиторы ATR вызывают разрыв ДНК, что является ключом к противораковым эффектам этого препарата.

Ферменты ATR и PARP являются частью реакции на повреждение ДНК (DDR), которая используется раковыми клетками для выживания при высоких уровнях репликационного стресса и дефектов репарации ДНК. Поскольку рак полагается на DDR для выживания, остановка этого процесса с помощью ингибиторов ATR более токсична для раковых клеток, чем нормальные клетки. Таким образом, препараты DDR, такие как ингибиторы ATR и PARP, могут быть более эффективными, чем стандартные методы лечения.

«Индивидуальное клиническое использование ингибиторов DDR часто основывается на изменениях уровня или функции определенных белков в раковых клетках, и этот подход направлен на повышение эффективности лечения», — сказал Браун. «Однако возможно, что эффекты ингибиторов ATR могут быть основаны не только на летальных взаимодействиях с дефектной экспрессией генов в раковых клетках, но и на состоянии повторяющейся ДНК, стабильность которой зависит от фермента ATR».

Ингибиторы ATR проходят клинические испытания для лечения различных видов рака , включая рак легких, толстой кишки, поджелудочной железы, лимфому, лейкоз и другие. Пенн недавно начал клиническое испытание , возглавляемое Фионой Симпкинс, доктором медицины , доцентом кафедры акушерства и гинекологии, с целью изучить преимущества комбинации ингибиторов ATR с ингибиторами PARP для лечения рецидивирующего рака яичников. «Ингибиторы ATR могут помочь ингибиторам PARP работать более эффективно в различных клинических ситуациях., включая преодоление резистентности к ингибиторам PARP », — сказал Симпкинс.

«Хотя еще слишком рано говорить, как именно обнаружение конкретных последовательностей ДНК, которые разрываются из-за ингибирования ATR, будет применяться в клинике, идея о том, что сам геном, а не только экспрессируемые в нем белки, может влиять на реакцию на лечение, является новой. концепция достойна исследования », — сказал Браун.

Команда Пенна планирует отслеживать эти участки повторяющейся ДНК в рамках клинического испытания комбинации ингибиторов ATR, которое направлено на определение биомаркеров, которые позволят максимально повысить эффективность лечения.

Этот проект финансировался Национальным институтом здравоохранения (2R01AG027376, 1R01CA189743, 5R25CA101871, T32ES019851, 1R15CA208676), Исследовательским центром Basser BRCA, Департаментом здравоохранения Пенсильвании, Центром передового опыта в области экологической токсикологии и Исследовательским институтом семейного рака Абрамсона.

0 0 голос
Рейтинг статьи
Подписаться
Уведомить о
0 комментариев
Межтекстовые Отзывы
Посмотреть все комментарии